この併用について語られる際に一括りにされがちな三つの主張を分けたい。ブレクスピプラゾールが可塑性を促す薬であること、その受容体作用が非常に多彩であること、そして二つの薬が相補的であることだ。第一の主張は宣伝されるほど強固ではなく、単一の培養細胞研究に依存している。第二の主張は、占有率のデータによって大きく弱められる。サブナノモル濃度の親和性を持つ標的の多くは、臨床用量では検出可能な程度に関与していないからだ。第三の主張は正しく、擁護可能な機序上の根拠がある唯一の主張だが、実際に理由として挙げられることはほとんどない。順に検討したうえで、この組合せに認知、気分、不安のそれぞれで何が期待できるかを問う。この三つは、答えも異なる別々の問いである。
第1節
証拠としての意味ではほとんど存在しない。それについて、私はまず明確に述べたい。
vortioxetineとbrexpiprazoleの組み合わせについての臨床試験、オープンラベル研究、症例シリーズ、カルトレビュー、または登録データ分析は、いずれも発表されていない。PubMedで両方のキーワードを検索すると17件の記録が返されるが、すべてがレビュー、ネットワークメタアナリシス、または2つの薬を別々に提示した薬物ゲノム学の論文である。ClinicalTrials.govには、この組み合わせについての登録試験は存在しない。ブレクスピプラゾールの登録プログラムでは、SSRIまたはSNRIをベースにした治療が認められており、vortioxetineはその背景薬として認められていない。
このニックネームは、重複する著者グループによる2つの論文に由来する。その1つは2025年のAmerican Nurse Journal（Garcia, Cotner および Spano）の論文であり、もう1つは2024年の実務ブログ投稿（Garcia および Spano）である。ブログでは、8週間にわたり、塩酸ボルチオキセチンを10〜20mg、ブレクスピプラゾールを1〜2mgと併用した1つの症例を挙げている。このブログは、それぞれの薬剤についての研究を引用しているが、その組み合わせについての研究を引用していない。会議要旨、ガイドラインの記載、あるいは同行レビューでこの用語が使用された例は見つからなかった。
よって、私は「T-Rex」という名前を、妥当な組み合わせとしての名前と解釈している。これは、研究された治療法ではないということである。そのことから、この組み合わせについてのすべての主張はメカニズムに基づくものである。私は、メカニズムに基づく主張には特別な基準を置く。
第2節樹突に関する主張、検証済み
ブレクスピプラゾールが樹突の増殖を促進するという主張には、主な文献が存在し、その文献は現実のもので、同行レビューを経たものであり、メカニズム的に慎重に扱われている。ただし、それは1つの論文であり、腫瘍細胞株において、私が「樹突」と呼ぶものとは異なるものを測定している。
Ishima、Futamura、Ohgi、Yoshimi、Kikuchi、Hashimoto（2015, European Neuropsychopharmacology 25:505–511）は、ブレクスピプラゾールが PC12 細胞で NGF 誘導性の神経突起伸長を濃度依存的に増強することを示した。私が評価するのは、その薬理学的な切り分けである。選択的 5-HT1A 拮抗薬 WAY-100,635 は効果を遮断した。選択的 D2 拮抗薬ラクロプリドは遮断せず、D2 部分作動作用が機序である可能性は明確に除外された。IP3 受容体阻害薬 xestospongin C と 2-APB はどちらも効果を遮断したため、作用経路は 5-HT1A → IP3 → カルシウムと位置づけられる。
その研究についての3つの点が、その結論がどの程度まで信頼できるかを制限しています。PC12はラットの副腎のクロアフィン腫瘍細胞株であり、その「神経突起」は分化していない過程であり、樹突とは異なります。また、この試験はNGF/TrkA反応の強化を測定しており、ブレクスピプラゾール自体はその反応を誘導しません。フウマラ、オギ、キクチはオツカの研究者であり、キクチはアリピパラゾールおよびブレクスピプラゾールの開発に携わった薬物化学家です。また、全文は有料で閲覧可能で、実際に使用された濃度や強化の程度については提供されておらず、それらを自ら創作することはできません。
この4行目には特別に別段を割くべきだと考えます。なぜなら、マーケティング版の主張に対して最も損なう事実であり、かつ組み合わせ効果に関する質問に対して最も興味深い事実だからです。マ、ら（2016年、Scientific Reports 6:39209、社会的敗北ストレス；2017年、Psychopharmacology 234:525–533、LPS炎症）はマウスにブレクスピプラゾール0.1 mg/kg、フルオキセチン10 mg/kg、または両方を投与し、プリリムビックおよびインフラリムビックmPFC、ナクルス・アカーベンス・コアおよびシェル、CA1、CA3およびdentate gyrus、およびBDNFおよびphospho-TrkBを測定しました。組み合わせ投与は、ストレス誘発性の樹突スパイン密度の減少をmPFC、CA3およびdentate gyrusで抑制し、アカーベンスでの増加を正常化し、BDNFおよびp-TrkBの変化を同じ領域で同様に変化させ、TrkB拮抗薬ANA-12を用いることでその行動的効果を消去しました。いずれの薬物単独では全く効果がありませんでした。
その結果について2つの補足が必要です。ブレクスピプラゾールの投与量は0.1 mg/kgであり、これは低い値であるため、「効果なし」というのは低濃度での観察結果であり、一般性をもつ性質とは言えません。また、これは一つの実験室で、オツカの共同研究者とともに、2つのストレスモデルにおいて行われたものです。
機序には、無視できない矛盾もある。Ishima のデータでは、5-HT2A 拮抗薬 M100907 が神経突起の伸長を増強した一方、5-HT2A 作動薬 DOI は増強しなかった。私が知る、統計的検出力の最も高い構造的可塑性の研究結果は逆を示す。Ly ら（2018, Cell Reports 23:3170–3182）は、LSD がラット大脳皮質の培養系で樹状突起の分枝成長を促進し、その EC50 は 0.409 nM で、24 時間後にはスパイン密度がほぼ倍増すること、そして 5-HT2A 拮抗薬ケタンセリンがこの効果を消失させることを示した。ブレクスピプラゾールが 5-HT2A を遮断するから可塑性を促すと主張しながら、サイケデリック薬の可塑性研究も同時に受け入れることはできない。標本や評価項目の違いによって両者を整合的に説明できる可能性はある。関連する 5-HT2A 受容体群を細胞内に位置づけた Vargas ら（2023, Science）の研究が、私には最も有望な道筋に見える。しかし、現時点での私の読みでは、二つの研究群は反対方向を指している。
最後に、薬剤クラス全体から得られる事前の見通しは否定的であり、可塑性の説明はこれにも耐える必要がある。Ho ら（2011, Archives of General Psychiatry 68:128–137）は、初発患者 211 人を平均 7.2 年、計 674 回の MRI で追跡し、抗精神病薬の用量が高いほど大脳全体の灰白質体積が小さいという関連（β = −0.15, p = .005）を示した。用量で三群に分けた最高用量群は白質を年 0.64 cm3 失い、最低用量群は年 1.30 増加した。Dorph-Petersen（2005）と Konopaske（2007）は、マカクで薬剤曝露のみでも同様の結果を示した。これらはブレクスピプラゾールに固有の結果ではなく、内在活性の低い部分作動薬は異なる挙動を示す可能性もある。それでも、証明する責任は薬剤側にあると考える。
ブレクスピプラゾールと可塑性に関して、実際に真であると私は考えていること
細胞線では、5-HT1Aおよびカルシウムシグナル経路を通じて成長因子反応を強化する。動物においては、単独で樹突棘の構造を変化させない。しかし、セロトニン系抗うつ薬と併用した場合、ストレスによって失われた樹突棘密度およびBDNFシグナルを回復させる。これは実際のかつ特定の発見であり、組み合わせ療法に関する発見である。これは、ブレクスピプラゾールが樹突を成長させたという証拠ではない。
第3節親和性は占有とは異なり、このことによりメカニズムの説明が再考される
ブレクスピプラゾールの結合親和性の表は目を引く。5-HT1A 0.12 nM、α1B 0.17、D2 0.30、5-HT2A 0.47、α2C 0.59、D3 1.1、5-HT7 3.7、H1 19、M1 は 1000 超である（Maeda et al. 2014, JPET 350:589–604）。D2 での内在活性は約 40〜45% で、アリピプラゾールの 60% より低く、5-HT1A では約 60% である。数値上は、八つの作用を同時に持つ薬に見える。
その後、Girgis, Forbes, Abi-DarghamおよびSlifstein（2020, Neuropsychopharmacology 45:786–792）は、12人の精神分裂症患者を10日間の投与と4種類のPETトラッカーで評価し、その結果、図の解釈は急激に絞られる。
5-HT1Aの結果には注意が必要である。これは私が信頼しているものであり、著者自身がそれを過剰に解釈しないよう強く拒否しているためである。彼らの言葉は、イン・ビーティーデータではナノモルレベルの親和性が観察されたが、一方で「[11C]CUMI-101による占有はほとんど観察されなかった」と述べ、そのあとに「このトレーサーがブレクシップラプラゾールの真の結合を検出できていない可能性がある。あるいは…ブレクシップラゾールが5-HT1Aへの体内結合が、イン・ビーティー試験で予測されたものよりも低い可能性がある」と述べている。CUMI-101はアゴニストクラスのトレーサーであり、文献で記録された感度問題がある。したがって、私が述べられるべきこととして、このトレーサーでは検出できなかったと述べる。結合していないとは言えない。SERTに関しては著者はより自信を持っており、PET結果が臨床前データと一致しており、SERTへの結合はほぼないことを示している。
留保を付けても、これは機序の説明の優先順位を変えると思う。臨床用量で関与が実証されている受容体は D2 と 5-HT2A である。Ishima が神経突起への効果の機序として挙げた説明や、Yoshimi（2014）が PCP 処置マウスで認知促進効果を支えると示した説明など、5-HT1A 部分作動作用に関する魅力的な説明はすべて、ヒトの 2 mg 投与でこの薬が占有すると現時点では示せない受容体に依存する。薬理の最も魅力的な部分の直下に、臨床への橋渡しの隔たりがあると私は読む。
第4節実際に二つの薬物が交わる場所
| ターゲット | ボルチオキセチン | ブレクスピプラゾール | 相互作用 |
|---|---|---|---|
| 5-HT2A | 極めて低い親和性 | 反応性、Ki 0.47 nM、28–45%占有 | 補完的であり、このペアに対する最も有力な根拠 |
| 5-HT7 | 反応性、19 nM | 反応性、3.7 nM | 本質的な共通性、認知改善および循環リズムに寄与 |
| 5-HT1A | アゴニズム、15 nM | 部分アゴニズム、0.12 nM、占有は検出できず | もしその受容体が占有されていることが示されたなら、これは矛盾となる |
| 5-HT3 | 反応性、3.7 nM | 極めて低い | ボルチオキセチンの抑制解除メカニズムは干渉を受けない |
| SERT | 阻害剤、1.6 nM、20 mgで約80%、 | 有意な占有はなし | ボルチオキセチンのみ |
| D2/D3 | なし | 部分性効果、脳のストリアタル部で64–80% | ボルチオキセチンのコルチカルDA上昇とは異なるコンパートメント |
| α2C / α1B | なし | 反応性阻害剤、0.59 / 0.17 nM | 前頭葉のノルアドレナリンおよびDA放出を追加 |
5-HT2A の議論は特に重要であり、私は誰もそれが述べていないと感じます。 ボルチオキセチンは、セロトニン系抗うつ薬の中でも、5-HT2A への親和性がほとんどないという点で異例です。つまり、SERT阻害によって生じる追加のシナプスセロトニンは、5-HT2A に完全に阻害されず、5-HT2A 受容体は睡眠障害、緊張、不安、性機能障害、アカスティアと関連があります。ブレクスパイプラゾールは、その受容体をちょうどその占有範囲（28〜45％）で阻害しており、完全な阻害ではなく部分的阻害が望ましいという論理に基づいています。これは、ミルタザピンやトラゾドンが有用なセロトニン系のパートナーである理由と同じで、非典型的な追加治療用抗うつ薬が共有するメカニズムです。これは効果性の話だけではなく、耐受性と耐容性の観点からも重要です。20 mgのボルチオキセチンが実用的である理由です。
5-HT7 の相互作用は最も明確です。 両方の薬は反応性阻害剤であり、ブレクスパイプラゾールの方がより強力です。5-HT7 の反応性阻害は認知改善、抗うつ効果、そして循環リズムに結びついており、このターゲットにおいては、両薬が実際に同じことを行っていると言えます。
5-HT1A では受容体理論が競合を予測するが、占有率のデータによって、その懸念はすでに解消されている可能性がある。高親和性の部分作動薬と、より低親和性の完全作動薬が同じ受容体群を競い合うと、部分作動薬が占有を優勢にし、応答を自らの上限に制限する。作動薬による刺激が強い部位では、機能的な拮抗薬として振る舞う。ブレクスピプラゾールの 5-HT1A への結合は、ボルチオキセチンより約 125 倍強い。理論上はこの受容体を優先的に占有し、ボルチオキセチンの直接的な 5-HT1A 作動作用と、SERT 遮断で増えたセロトニンの効果を弱めるはずだ。ただし、これを致命的な問題とみなさない理由が二つある。第一に、Girgis の結果がトレーサーの問題ではなく実際の生物学を反映しているなら、2 mg ではこの競合は起きていない。第二に、仮に競合していても、ボルチオキセチンの 5-HT1A 作動作用は、1.6 nM での SERT 阻害や 3.7 nM での 5-HT3 拮抗作用と比べて小さな構成要素である。また、縫線核の自己受容体では、部分作動薬が発火を抑える負のフィードバックを制限する。これはピンドロールによる増強療法の論理であり、有益な方向に働く。
ドパミンについては、作用する区画が異なる。ボルチオキセチンには D2 や DAT への作用がない。5-HT3 と 5-HT7 を介して大脳皮質の錐体細胞出力を脱抑制し、前頭前野のドパミンを間接的に増やす。ブレクスピプラゾールの D2 部分作動作用は、D2 密度の高い線条体で主に働き、大脳皮質が中心ではない。部分作動薬は応答をゼロに固定するのではなく、一定の水準へ近づける緩衝作用を持つ。したがって私の予測は、D2 部分作動作用がボルチオキセチンの皮質ドパミン効果を消すのではなく調整する、というものだ。均衡を崩した場合に臨床で現れるのは、認知的利益の消失よりもアカシジアだと考える。
第5節気分：現実的で、小さく、投与量に依存して重要な形で変化する
承認申請の開発プログラムは、すべて大塚とルンドベックが支援した四つの短期追加療法試験である。PYXIS（Thase et al. 2015）では、2 mg で MADRS がプラセボより 3.21 点改善した（p = .0002）。SIRIUS（Hobart et al. 2018）では、2 mg で 2.30 点（p = .0074）だった。POLARIS（Thase et al. 2015）では、1 mg で 1.30 点となり有意差はなく（p = .0737）、3 mg では 1.95 点だった（p = .0079）。
実用的な観点から言えば、この図が最も有用であると考えられる。2 mgに投与されている場合は、最も確実な証拠に基づく投与量であり、3 mgへの変更を疑問視すべきである。3 mgを試験した試験では、その効果が2 mgでの他の2試験よりも劣り、14％の患者でアカスティアが発生し、2 mgでは7％であった。
残りの気分の画像は正直だが不満な印象である。4つのランダム化された対照試験をプールした結果、効果量は d = 0.23（Yoon et al. 2017）で、これは小さい。ランダム化された離脱維持試験は完全に失敗した：ブレクスピプラゾール群で22.5％、プラセボ群で20.6％の再発が観察され、HR 1.14（95％CI 0.78 ～ 1.67）、p = 0.51（McIntyre et al. 2024）。そして、最近のMDDにおける補助薬のネットワークメタアナリシス（McIntyre, Stahl, Shim et al. 2026, JAMA Psychiatry、22試験、10,962人参加者）では、アリピパラゾールがブレクスピプラゾールよりも応答（RR 1.53 対 1.38）および耐受性（1.16 対 1.47）において優位であると評価されている。私の解釈では、ブレクスピプラゾールがアリピパラゾールを上回る根拠は耐受性に関するものであり、その結果データはそれさえも完全には支持していない。Kishi et al.（2020）は、急性精神分裂症において、両薬のアカスティア、睡眠過多、EPS、体重増加において有意な差がないと示している。
第6節 焦慮：現実の信号、その指定子がその判断を下す、そしてその信号を模倣する混同行為
抗不安作用の機序には妥当性があると思う。5-HT1A 部分作動作用はブスピロンに通じる。0.17 nM での α1B 拮抗作用はプラゾシンに通じ、α1 遮断が PTSD の悪夢治療を支える理由でもある。28〜45% の占有率での 5-HT2A 拮抗作用は、ボルチオキセチン 20 mg のセロトニン作用が抑制されずに生む落ち着かなさに対応する。この三つのうち、臨床用量での関与が確認されているのは最後の作用だけであることは、念頭に置きたい。
臨床データはすべてポストホックである。Thaseら（2019）は、PYXIS、POLARIS、SIRIUSを統合し、DSM-5の不安・苦痛サブグループにおいて、MADRSの利点が3.00点（95％CI 1.71〜4.29）であり、d = 0.35、対して不安症状のない患者ではd = 0.18であった。これは概ね2倍の差であり、これが誰もが引用する主要な結果である。
ここが誰も引用していない部分である。同じデータセットにおいて、不安性の定義をハミルトンの不安／somatisation因子に置き換えた場合、その利点はd = 0.26（with it）で、d = 0.31（without it）であった。方向が逆転した。同じ患者群において、不安の定義によって異なる結果が得られ、ポストホック分析においてスポンサーがその結果を提示したことに加えて、そのサブグループ効果が一つの定義では現れ、もう一つでは消えるという点を、仮説として捉えるべきである。HAM-Dの不安因子における絶対的な差は0.5〜0.7点であった。
前向きな不安スペクトルの証拠はPTSDプログラムである。私はその結果を本質的に混在していると解釈している。フェーズ3試験071（Davisら、2025、JAMA Psychiatry、n = 416）はポジティブであった。CAPS-5の利点は5.59点、p < 0.001であった。固定量のフェーズ3試験072では、2mgおよび3mgの両方で陰性であった。フェーズ2のフルファクタリ研究において、ブレクスピプラゾールmonotherapyはプラセボとまったく分離せず、セトラルインの単独投与も同様にプラセボと分離しなかった。これは試験の感度問題を示唆しており、全体の設計を弱めるものである。一般化不安障害または社会不安障害におけるブレクスピプラゾールの試験は存在しない。
実務において最も重要な混同因子はこれである
アカスティアの主観的側面（内面の落ち着けにくさ、落ち着けられない状態、不快な緊張感）は、症状的に不安の悪化と非常に類似している。補助的MDDでは2mgで7％、3mgで14％の頻度で出現し、PTSDプログラムにおいてブレクスピプラゾール単剤療法では13.3％でアカスティアが発現した。通常、投与開始から1〜3週間の間に出現し、用量増加によりその時間帯が再設定される。用量変更後3週間後に「私の不安が悪化した」と報告した患者において、アカスティアを経験している可能性が高く、薬理学的不安生成（pharmacodynamic anxiogenesis）よりも高い。その場合、適切な対応（用量を減らす）は直感的に思われる行動とは逆である。私が見つけたすべての試験に、二つの症状をブランダードで区別しようとした試験は記載されていない。
7章認知：ペアの半分がすべてを担っている
ボルチオキセチンには認知に関するデータがある。そのDSST（Digit Symbol Substitution Test）におけるプラセボ対比での優位性は、6つのRCTおよび1,782人の患者を対象とした重み付き平均差2.44点（95％CI 1.11〜3.77）であり、ネットワークメタアナリシスによるSMDは0.325（95％CI 0.120〜0.529）で、これは他の抗うつ薬よりもプラセボに優れていることになる（Baune, Brignone and Larsen 2018）。しかし、これらの効果は議論されており、その背後には3件の無効性の報告がある。FDAは認知機能改善の指標としてその認可を認めず、しかしデータは存在しており、その評価は事前に規定されていた。
ブレクスピプラゾールにはそのようなデータは全く存在しない。ブレクスピプラゾールがDSST、MCCB、BACS、またはCANTABを評価する、プラセボ対照のランダム化試験が、どの指標においても見つからなかった。存在するのは、Otsuka社が実施した3つのオープンラベル、非対照的試験で、認知に関する主観的訴えが8〜10点改善し、MADRSの改善が約18点であったが、これは感情的要因による主観的訴えの変化と区別がつかない。また、PANSSの「整理困難な思考」Marder因子（臨床評価症状スコア）に関するポストホコ分析、および19人の患者を対象とした16週間の非対照的試験（精神分裂症）で、Trail Making Aの改善が報告されたが、実施効果の修正が行われていない。
臨床前段階のデータは優れていると述べたい。Yoshimi 他（2014）は、ブレクスピプラゾール0.3mg/kgから3mg/kgの投与量に応じて、マウスにおけるサブクロニク・PCP誘発性の新しい物体認識障害を逆転させ、WAY-100635がその効果を消滅させることで、効果が5-HT1A受容体に依存していることが示された。Yoshimi、FutamuraおよびHashimoto（2015）は、ジゾシルペイン誘発性の社会的認識障害の逆転を、鎮静なしで示した。Maeda 他（2014）は、ブレクスピプラゾールがPCP誘発性認知障害においてアリピプラゾールを上回る効果を示した。これらすべてはオツカが執筆したもので、すべての研究においては、その効果が人間の受容体結合量が検出できないことに関連している。
一方、薬剤クラス全体の証拠は不利だと読む。Feber ら（2024, JAMA Psychiatry、68 件の RCT、9,525 人）は、抗精神病薬は認知機能を促進する薬ではなく、認知症状に対して推奨できる個別の抗精神病薬もないと結論づけた。Oomen ら（2026, Psychological Medicine）は、寛解した初発精神病患者 278 人で、推定 D2 受容体占有率が全般的認知（β = −0.18）、言語流暢性（−0.22）、注意・処理速度（−0.17）と負に関連することを示した（すべて p < 0.003）。占有率は PET 実測ではなく薬剤と用量からモデル化されており、研究も横断的である。したがって私はこれを実証ではなく、妥当な方向を示す相関と読む。ただし、メタ解析と同じ方向を指している。
私の認知に関する見解
この組み合わせの認知的根拠は、完全にボルチオキセチンに属する。ブレクスピプラゾールは、情緒症状の改善、セロトニン負荷に対する耐性、およびD2受容体結合による可能性のある認知的負担（tax）および軽度の鎮静の影響をもたらす。2mgではその負担は小さいと考えられる。誠実な説明は、ブレクスピプラゾールが認知促進効果の議論に含まれていないことである。むしろ、ブレクスピプラゾールは、その認知促進薬を20mg投与しても、セロトニン系の副作用が耐えられないようにするための補助的な要素である。
第8節実際にこの組み合わせが何をしているか
この組み合わせについての私の主張を、主に主要な証拠に基づいて述べる。
ブレクスピプラゾールの唯一の示された構造的可塑性効果は、セロトニン系のパートナーが必要な条件付きな効果であり、ストレスによってすでに脳が損傷を受けたものにのみ現れる。これは、併用療法の議論における弱点とは思えない。むしろ、それは併用療法の議論そのものであり、単独で各薬がもたらす効果とは異なり、薬剤ペアの効果に関する唯一の証拠である。
次に2つ目の観察を加える。効果がセロトニン系のパートナーを必要とするならば、どのパートナーが重要かという点は、実際に測定された軸において、ボルチオキセチンよりもボルチオキセチンがより適した候補となる。ボルチオキセチンは、海馬のLTPを強化（154 ± 9％、対照では125 ± 7％、p = 0.0017、エスチアルオプラマでは127 ± 5％）、GluA1のフィンキル化（Ser845サイト）を増強し、AMPA受容体の膜輸送を制御するが、総GluA1の量は変化しない。また、海馬文化モデルにおいて、ドルネキシド（Duloxetine）とは異なる形で樹突樹突の成熟を促進する（Dale et al. 2014; Waller et al. 2016, 2017）。一方、マ実験で実際に使用されたフルオキセチンは、その特徴的なプロファイルを持っていない。したがって、もしマの結果が一般化すれば、ボルチオキセチンは、その実験で使用されたSSRIよりも強力なパートナーとなると予測される。
第三に、耐受性の論理は逆方向に進み、同等に重要である。ボルチオキセチンは5-HT2Aを未対抗に残すが、ブレクスピプラゾールはその部分的結合でカバーしている。これが、ボルチオキセチンのSERT結合が約80％に達する20 mg投与量（DSSTデータが最も明確な領域）において、耐受性を超えて持続可能な治療を可能にしている理由である。
検証可能な形
- マーパラダイムにおいて、ボルチオキセチンをフロキセチンに代えることで、スパイン密度およびBDNF/TrkBシグナルの回復が、SSRIに比べてより大きになるべきである。これは、ボルチオキセチンが独自にLTPおよびGluA1-Ser845の効果を持つためである。同じかそれ以下の効果を示した場合、パートナーは代替可能であり、話題は一般的なセロトニン調節に帰着する。
- ブレクスピプラゾールは、人間で確認されたプロコグニティブメカニズムを持っていないため、ボルチオキセチンのDSST効果に加算されないべきである。もし試験で追加的な認知効果が見られた場合、5-HT1A結合の問題は、より優れたトレーサーを使用して再検討が必要となる。
- この組み合わせの不安緩和効果は、5-HT2A結合の占有に従うべきであり、5-HT1Aではなく、その効果は早期に現れ、2mg以上で増加しないべきである。
- 最初の3週間、または用量増加後に不安の悪化が見られた場合、ブレクスピプラゾールの用量低下が効果をもたらすべきである。効果がなければ、それはアカチシアではなかった。
第9節4剤の像
誰もこの組み合わせを孤立して服用しない。私は、その端の興味深い薬理学に注目している。
α2C と α2A の違いこそ理解する価値があり、しかも誤解されがちだと私は考える。α2A は中枢神経系の α2 受容体の約 90% を占め、ノルアドレナリンによる刺激が強い状態で働く。グアンファシンの有益な作用は、前頭前野の錐体細胞の樹状突起スパインにおけるシナプス後作用である。cAMP を抑制し、シナプス付近の HCN チャネルを閉じることで、作業記憶を支えるネットワーク結合を強める（Wang et al. 2007; Arnsten）。α2C は約 10% で、線条体、海馬、大脳皮質に集中し、ノルアドレナリンへの親和性がより高い。ノルアドレナリンによる刺激が弱い状態でブレーキとして働く。α2C を遮断するとそのブレーキが外れ、前頭前野の細胞外ノルアドレナリンとドパミンが増える（Uys, Shahid and Harvey 2017）。したがって、α2C 拮抗薬と α2A 作動薬は矛盾せず、相補的である。一方がシナプス前の供給を増やし、他方がシナプス後のスパインで、それを持続的発火に変換する働きを改善する。ただし、ブレクスピプラゾールは完全に α2C 選択的ではない。α2A への親和性は約 15 nM、α2C では 0.59 nM と報告されているが、私はこの比率を一次資料の補足表で確認できなかった。したがって、この選択性は確認済みの事実ではなく、報告された主張として扱ってほしい。
刺激薬との相互作用については、現実の緊張があると私は解釈している。 D2 の部分受容体刺激は、ドパミン信号を一定値（セットポイント）に緩和する。これは、刺激薬が提供する信号そのものである。ブレクスパイプラズールとリスダマフェタミンの併用に関する制御データは存在せず、リスダマフェタミン自体がMDDの拡大作用を持つという記録は混在しており、否定的である。Madhoo et al. (2014) では、治療効果の維持後、執行機能障害の改善が8.0ポイント（BRIEF-Aの総合的執行機能評価値、p = 0.0009）で有意であったが、2つの第3相の併用試験は失敗し、そのプログラムは中止された。
薬代謝動態は、この組み合わせに対しては安心を与えるが、第三の薬剤に対しては厳しい。 ボルチオキセチンまたはブレクスパイプラゾールはCYP2D6の誘導または抑制をしないため、相互に作用しない。しかし、双方はCYP2D6のサブストレートであり、患者の個体差の一つが両方を同時に影響する。CYP2D6の劣化型の患者では、ボルチオキセチンは10mgまで制限し、ブレクスパイプラゾールは半分に減らす必要がある。強力なCYP2D6阻害剤を加える場合も同様の効果がある。ブプロピン150mgを2回/日服用すると、ボルチオキセチンのAUCは2.3倍、クインジンはブレクスパイプラゾールのAUCを94％増加させる。ブプロピンは治療抵抗性抑郁症の治療において最もよく追加される第三の薬剤であり、ここに加えると両薬剤が同時に影響される。ブレクスパイプラゾールの91時間の半減期のため、そのような誤りは約2週間かけて完全に現れる。
バイポールスペクトルは、最も大きな証拠のギャップである。 バレキピプラゾールのバイポールI型マニアの第3相試験では、3週間時点でYMRSでプラセボと区別がつかなかった（OtsukaおよびLundbeck、2019年2月）。バイポールデプレッション試験の発表済み結果は見つからなかった。セロトニン系抗うつ薬に反対のスイッチ対策を提供するD2部分作動薬の理論的説得力は妥当に思えるが、まったく検証されておらず、混合特徴またはソフトバイポールの現状においては全くデータが存在しない。
| 主張 | 信頼性 | その根拠 |
|---|---|---|
| ブレクスピプラゾールは、5-HT1AおよびIP3/Ca2+を介して細胞線維の増殖を促進する | 中程度 | 1紙、Otsukaが共著、公開されていない |
| ブレクスピプラゾールは脳内の樹突の増殖を促進する | 低い | 研究は存在しない；体内での単独治療の結果は無効である |
| ブレクスピプラゾールとセロトニン系薬の併用により、ストレスによる樹突密度の低下およびBDNFの低下が回復する | 中程度 | 体内実験で2件、1研究室、低用量（0.1 mg/kg） |
| 5-HT2A受容体のカバーは、この組み合わせの最も強い根拠である | 高い、メカニズムに基づく | 28–45％の占有率が測定された；ボルチオキセチンは5-HT2A受容体に親和性を持たない |
| 5-HT7受容体の収束は実際にある | 高い | 双方の抗対抗薬、ラベル付与の親和性 |
| ブレクスピプラゾールの5-HT1A作用は臨床的に関与されている | 未解決 | <5% で [11C]CUMI-101 で観察；著者らはトレーサーの失敗を代替説明として挙げている |
| 補助的なブレクスピプラゾールは気分を安定させる | 中程度、小さい（d 0.23） | 4件のRCT；維持試験で失敗；アリピプラゾールに下回る |
| 2mgが適切な用量である | 高い | 3mgは効果が劣り、アクタシアのリスクが2倍 |
| 不安症状における不安の緩和効果 | 低い | ポストホク；異なる不安の定義のもとで逆転 |
| ブレクスピプラゾールは認知に寄与する | 低い | どの指標においても事前に規定された試験は存在しない |
| この組み合わせは相互間の薬物動力学相互作用を示さない | 高い | どちらもCYP2D6の阻害または誘導をしない |
| 双極性スペクトルにおけるこの組み合わせについての情報 | 証拠はない | マニア試験の双方ともに失敗；混合特徴のデータは存在しない |
樹突の話は腫瘍細胞株における1つの試験に過ぎず、私はそれを議論から除外すべきだと思います。その代わりに、もっと不思議でより妥当な話があると考えます。ブレクスピプラゾールが樹突の樹突枝を変化させたことの唯一の観察では、その変化にはセロトニン系のパートナーが必要であり、それがまさにこの組み合わせが問うていることなのです。
出典
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