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    <title>097-02 創薬、前臨床開発、臨床試験</title>
    <ownerName>Integrated Medical Foundations</ownerName>
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    <outline text="創薬、前臨床開発、臨床試験">
      <outline text="反復的な移行としての開発">
        <outline text="操作可能な機序を利益へ結ぶ"/>
        <outline text="標的から治療へ単純には進まない">
          <outline text="疾患が標的に依存しない"/>
          <outline text="モデルは疾患の一面のみ"/>
          <outline text="曝露や安全性が不足し得る"/>
        </outline>
        <outline text="どの接点の破綻も結果を無効化"/>
      </outline>
      <outline text="標的同定と検証">
        <outline text="遺伝学、病理、オミクス、表現型探索"/>
        <outline text="関連は検証ではない"/>
        <outline text="標的を強める証拠">
          <outline text="操作で疾患関連生物学が変わる"/>
          <outline text="介入の方向と時期の理解"/>
          <outline text="ヒト変異が整合する効果を予測"/>
        </outline>
        <outline text="生涯の機能喪失と発症後阻害の違い"/>
        <outline text="妥当でも到達不能や危険な標的"/>
      </outline>
      <outline text="スクリーニングとヒット">
        <outline text="表現型：統合生物学、機序解明が難しい"/>
        <outline text="標的型：扱いやすいが単純化し得る"/>
        <outline text="直交測定で活性を確認"/>
        <outline text="カウンタースクリーンで人工像と不要標的"/>
        <outline text="ヒットは出発化合物で薬ではない">
          <outline text="同一性、純度、濃度反応を確認"/>
        </outline>
        <outline text="構造活性相関が化学を導く">
          <outline text="脂溶性は膜通過と非特異結合を増す"/>
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      </outline>
      <outline text="リード最適化とバイオマーカー">
        <outline text="薬物動態と薬力学の同時推論"/>
        <outline text="吸収から活性代謝物までが曝露を決定"/>
        <outline text="標的占有バイオマーカー"/>
        <outline text="下流マーカーは生物学的結果を示す"/>
        <outline text="臨床評価項目：感じ、機能し、生存"/>
        <outline text="マーカーは代替指標とは限らない">
          <outline text="因果性の欠如や標的外の害"/>
        </outline>
      </outline>
      <outline text="前臨床モデル">
        <outline text="試験管内：精製蛋白から共培養">
          <outline text="複雑化で制御と処理量が低下"/>
          <outline text="細胞株は変異し形質を失う"/>
          <outline text="オルガノイドは循環や免疫を欠く"/>
        </outline>
        <outline text="達成可能なヒト遊離曝露と比較"/>
        <outline text="動物は動態、生理、毒性を統合">
          <outline text="種差：標的、代謝、免疫"/>
          <outline text="相同、表現型再現、経験的予測"/>
        </outline>
        <outline text="厳密な設計で誇張を減らす"/>
      </outline>
      <outline text="安全性、毒性学、製造">
        <outline text="安全性薬理：心血管、呼吸、中枢神経"/>
        <outline text="毒性学：反復投与、遺伝毒性、生殖"/>
        <outline text="無毒性量は境界で危険ゼロでない"/>
        <outline text="初回ヒト用量は曝露と不確実性を統合"/>
        <outline text="製造が届く曝露を決める">
          <outline text="不純物は別の毒性を持ち得る"/>
          <outline text="生物製剤：折り畳み、糖鎖、免疫認識"/>
          <outline text="工程変更には比較可能性証拠"/>
        </outline>
      </outline>
      <outline text="初期臨床開発">
        <outline text="初回ヒト試験：安全性、忍容性、動態"/>
        <outline text="単回漸増・反復漸増コホート">
          <outline text="事前中止規則"/>
        </outline>
        <outline text="危険に応じ健康成人か患者か"/>
        <outline text="用量だけでなく累積曝露で増量判断"/>
        <outline text="第二相：用量、投与法、予備的有効性">
          <outline text="用量選択は推定問題"/>
          <outline text="複数用量と曝露反応モデル"/>
        </outline>
        <outline text="濃縮選択は信号を高め集団を狭める"/>
      </outline>
      <outline text="確認試験と評価項目">
        <outline text="第三相は利益と害を検証"/>
        <outline text="無作為化は予後因子を均衡させる"/>
        <outline text="割付隠蔽は登録を守る"/>
        <outline text="盲検は診療と評価の差を減らす"/>
        <outline text="治療意図解析は無作為化を保つ">
          <outline text="プロトコル遵守解析は選択に弱い"/>
        </outline>
        <outline text="複合評価項目は軽症項目に支配され得る"/>
        <outline text="代替評価項目は利益との関係確立が必要"/>
        <outline text="優越性、非劣性、等価性">
          <outline text="非劣性は対照薬が効く確信を要する"/>
          <outline text="遵守不良や交差が偽の類似を作る"/>
        </outline>
        <outline text="有意性は臨床的重要性でない"/>
      </outline>
      <outline text="適応的デザインと市販後監視">
        <outline text="事前規則の変更で誤差を制御"/>
        <outline text="プラットフォーム試験は群を追加・除去"/>
        <outline text="中間解析には統計調整が必要"/>
        <outline text="独立データ監視委員会"/>
        <outline text="結果後の無計画変更は通常のバイアス"/>
        <outline text="稀、遅発、妊娠の影響は承認後に"/>
        <outline text="自発報告は分母が不確か"/>
        <outline text="信号は比例的に調べる"/>
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      <outline text="開発判断">
        <outline text="確率、重大性、機会費用"/>
        <outline text="単一の小さなp値より整合性"/>
        <outline text="標的、モデル、分子、用量を別々に更新"/>
        <outline text="答えは時間を越えて一貫すべき"/>
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