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    <title>094-01 リンパ球発生、受容体多様化、中枢性寛容、末梢性抑制</title>
    <ownerName>Integrated Medical Foundations</ownerName>
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    <outline text="リンパ球発生と寛容">
      <outline text="寛容は能動的に維持される">
        <outline text="曝露前に巨大な受容体レパートリー"/>
        <outline text="無作為再構成は非機能性・自己反応性も作る">
          <outline text="発生中リンパ球は選択を受ける"/>
        </outline>
        <outline text="生存細胞も共刺激、アネルギー、制御細胞で制御"/>
        <outline text="寛容は生涯能動的に維持"/>
      </outline>
      <outline text="受容体遺伝子再構成">
        <outline text="骨髄造血幹細胞からリンパ系前駆細胞">
          <outline text="B細胞は骨髄、T前駆細胞は胸腺へ"/>
        </outline>
        <outline text="可変、多様性、結合、定常領域">
          <outline text="重鎖とTCRベータ鎖はV、D、J"/>
          <outline text="軽鎖とTCRアルファ鎖はVとJ"/>
        </outline>
        <outline text="RAG1・RAG2が12・23規則で切断"/>
        <outline text="非相同末端結合が選択端を修復"/>
        <outline text="接合部多様性は組合せより大きい">
          <outline text="ヘアピン開放、除去、回文性・TdT付加"/>
        </outline>
        <outline text="読み枠外再構成にチェックポイント"/>
      </outline>
      <outline text="B細胞発生">
        <outline text="重鎖再構成が先行"/>
        <outline text="代理軽鎖と前駆B細胞受容体">
          <outline text="増殖、対立遺伝子排除、軽鎖再構成"/>
        </outline>
        <outline text="カッパまたはラムダ軽鎖で表面IgM"/>
        <outline text="強い自己認識：受容体編集、アネルギー、除去"/>
        <outline text="成熟未感作細胞はIgMとIgDを共発現">
          <outline text="B細胞活性化因子の生存信号が必要"/>
        </outline>
        <outline text="濾胞性B細胞はT依存性応答を担う"/>
        <outline text="辺縁帯・B1様細胞は迅速に応答"/>
      </outline>
      <outline text="胸腺選択">
        <outline text="CD4もCD8もない前駆細胞が皮質へ"/>
        <outline text="ベータ鎖再構成と前駆T受容体信号"/>
        <outline text="結合不十分なら無視による死"/>
        <outline text="正の選択は自己MHC認識細胞を残す">
          <outline text="クラス1はCD8、クラス2はCD4系譜"/>
          <outline text="主要組織適合拘束性が生じる"/>
        </outline>
        <outline text="髄質は広範な自己抗原を提示">
          <outline text="AIREとFEZF2が組織限定蛋白を発現"/>
          <outline text="強い自己反応性は除去か制御性系譜へ"/>
        </outline>
      </outline>
      <outline text="中枢性寛容の障害">
        <outline text="AIRE欠損：自己免疫性多内分泌症候群">
          <outline text="慢性皮膚粘膜カンジダ症"/>
          <outline text="異所性自己抗原提示への依存を示す"/>
        </outline>
        <outline text="胸腺選択は不完全で末梢機構が不可欠"/>
        <outline text="RAG欠損は重症複合免疫不全">
          <outline text="低活性変異：少数クローンと自己免疫"/>
        </outline>
        <outline text="Artemis欠損では放射線感受性が加わる"/>
        <outline text="胎児レパートリーは接合部多様性が少ない"/>
      </outline>
      <outline text="末梢T細胞抑制">
        <outline text="CD28共刺激なし：アネルギー、アポトーシス"/>
        <outline text="炎症が樹状細胞を認可する">
          <outline text="自己抗原近傍の感染が傍観者信号"/>
        </outline>
        <outline text="アネルギー：持続的低応答状態"/>
        <outline text="反復・強い自己認識後のクローン除去"/>
        <outline text="限られた生存サイトカインがクローンを制限"/>
        <outline text="制御性T細胞：CD4、高CD25、FOXP3">
          <outline text="IL2消費、CTLA4、IL10、TGFベータ"/>
          <outline text="FOXP3欠損はIPEX症候群"/>
          <outline text="細胞数だけでは機能を証明しない"/>
        </outline>
        <outline text="CTLA4はCD28とB7を競合"/>
        <outline text="PD1は抑制性ホスファターゼを呼ぶ">
          <outline text="治療的阻害は臓器特異的炎症を生む"/>
        </outline>
      </outline>
      <outline text="B細胞と除去による抑制">
        <outline text="自己反応性B細胞はT細胞援助なしで沈黙"/>
        <outline text="TLR活性化・核物質除去不全が迂回"/>
        <outline text="補体とFc受容体が残骸を除去">
          <outline text="古典経路初期欠損：ループス様疾患"/>
        </outline>
        <outline text="壊死や感染が隠れたエピトープを露出"/>
      </outline>
      <outline text="寛容の破綻">
        <outline text="免疫特権は相対的">
          <outline text="バリア、限定的排液、抑制リガンド"/>
          <outline text="傷害が隔離抗原を放出"/>
        </outline>
        <outline text="分子相同性：微生物と自己の交差反応"/>
        <outline text="エピトープ拡散：近隣決定基へ"/>
        <outline text="交差反応なしの傍観者活性化"/>
        <outline text="遺伝素因と環境・確率的事象">
          <outline text="HLAアレルがペプチド提示を形作る"/>
          <outline text="自己抗体は先行しても単独で不十分"/>
        </outline>
      </outline>
      <outline text="代償としての寛容と生涯変化">
        <outline text="厳格な除去は病原体認識の穴を作る"/>
        <outline text="自己免疫は多様性の予測可能な代償"/>
        <outline text="加齢で未感作細胞減少、炎症背景上昇"/>
        <outline text="妊娠は文脈特異的寛容を示す">
          <outline text="脱落膜制御細胞、栄養膜HLA、子宮NK"/>
        </outline>
        <outline text="臨床像から失敗したチェックポイント"/>
      </outline>
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