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module: 097-02
language: ja
chapter: 97
title: "受容体理論、実験薬理学、創薬、薬理ゲノミクス"
module_title: "創薬、前臨床開発、臨床試験"
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# 創薬、前臨床開発、臨床試験

## 反復的な移行としての開発
### 操作可能な機序を利益へ結ぶ
### 標的から治療へ単純には進まない
#### 疾患が標的に依存しない
#### モデルは疾患の一面のみ
#### 曝露や安全性が不足し得る
### どの接点の破綻も結果を無効化

## 標的同定と検証
### 遺伝学、病理、オミクス、表現型探索
### 関連は検証ではない
### 標的を強める証拠
#### 操作で疾患関連生物学が変わる
#### 介入の方向と時期の理解
#### ヒト変異が整合する効果を予測
### 生涯の機能喪失と発症後阻害の違い
### 妥当でも到達不能や危険な標的

## スクリーニングとヒット
### 表現型：統合生物学、機序解明が難しい
### 標的型：扱いやすいが単純化し得る
### 直交測定で活性を確認
### カウンタースクリーンで人工像と不要標的
### ヒットは出発化合物で薬ではない
#### 同一性、純度、濃度反応を確認
### 構造活性相関が化学を導く
#### 脂溶性は膜通過と非特異結合を増す

## リード最適化とバイオマーカー
### 薬物動態と薬力学の同時推論
### 吸収から活性代謝物までが曝露を決定
### 標的占有バイオマーカー
### 下流マーカーは生物学的結果を示す
### 臨床評価項目：感じ、機能し、生存
### マーカーは代替指標とは限らない
#### 因果性の欠如や標的外の害

## 前臨床モデル
### 試験管内：精製蛋白から共培養
#### 複雑化で制御と処理量が低下
#### 細胞株は変異し形質を失う
#### オルガノイドは循環や免疫を欠く
### 達成可能なヒト遊離曝露と比較
### 動物は動態、生理、毒性を統合
#### 種差：標的、代謝、免疫
#### 相同、表現型再現、経験的予測
### 厳密な設計で誇張を減らす

## 安全性、毒性学、製造
### 安全性薬理：心血管、呼吸、中枢神経
### 毒性学：反復投与、遺伝毒性、生殖
### 無毒性量は境界で危険ゼロでない
### 初回ヒト用量は曝露と不確実性を統合
### 製造が届く曝露を決める
#### 不純物は別の毒性を持ち得る
#### 生物製剤：折り畳み、糖鎖、免疫認識
#### 工程変更には比較可能性証拠

## 初期臨床開発
### 初回ヒト試験：安全性、忍容性、動態
### 単回漸増・反復漸増コホート
#### 事前中止規則
### 危険に応じ健康成人か患者か
### 用量だけでなく累積曝露で増量判断
### 第二相：用量、投与法、予備的有効性
#### 用量選択は推定問題
#### 複数用量と曝露反応モデル
### 濃縮選択は信号を高め集団を狭める

## 確認試験と評価項目
### 第三相は利益と害を検証
### 無作為化は予後因子を均衡させる
### 割付隠蔽は登録を守る
### 盲検は診療と評価の差を減らす
### 治療意図解析は無作為化を保つ
#### プロトコル遵守解析は選択に弱い
### 複合評価項目は軽症項目に支配され得る
### 代替評価項目は利益との関係確立が必要
### 優越性、非劣性、等価性
#### 非劣性は対照薬が効く確信を要する
#### 遵守不良や交差が偽の類似を作る
### 有意性は臨床的重要性でない

## 適応的デザインと市販後監視
### 事前規則の変更で誤差を制御
### プラットフォーム試験は群を追加・除去
### 中間解析には統計調整が必要
### 独立データ監視委員会
### 結果後の無計画変更は通常のバイアス
### 稀、遅発、妊娠の影響は承認後に
### 自発報告は分母が不確か
### 信号は比例的に調べる

## 開発判断
### 確率、重大性、機会費用
### 単一の小さなp値より整合性
### 標的、モデル、分子、用量を別々に更新
### 答えは時間を越えて一貫すべき