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module: 097-01
language: ja
chapter: 97
title: "受容体理論、実験薬理学、創薬、薬理ゲノミクス"
module_title: "定量的受容体理論と用量反応推論"
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# 定量的受容体理論と用量反応

## 結合から臨床反応へ
### 受容体、酵素、チャネル、輸送体など
### 結合だけでは臨床効果にならない
### 遊離濃度から個体反応への連鎖
#### 各段階が増幅、緩衝、遅延、拮抗
#### 濃度、占有、効果は必ずしも並行しない

## 質量作用則による結合
### 会合・解離速度が平衡を決める
### KD：受容体半数占有の遊離濃度
#### KDが低いほど親和性が高い
### 占有率＝濃度÷（濃度＋KD）
#### 双曲線は漸近的に完全占有へ
### 滞留時間は解離速度定数の逆数
#### 遅い解離は濃度低下後も占有を保つ
#### 短時間の伝達物質には速い会合
### 生体内：膜、再結合、細胞内区画

## 効力とリガンドの種類
### 親和性は結合、効力は反応を作る能力
### 完全作動薬は系の最大反応を生む
### 部分作動薬は高占有でも最大に届かない
#### 受容体密度と伝達効率で系に依存
#### 完全作動薬と共存すると反応を下げる
### 逆作動薬は不活性構造を安定化
#### 構成的活性を低下させる
### 中性拮抗薬は基礎活性を変えない
### 偏向作動：経路を異なる比率で活性化
#### 基準リガンドと測定系を明示

## 効力価と予備受容体
### 対数濃度反応曲線はS字形
### Emaxは観察された最大効果
### EC50は効力価で親和性とは限らない
#### 親和性、効力、受容体量、共役、到達性
### 高力価は高効力や安全を意味しない
### 予備受容体：全占有前に最大反応
#### 増幅で少数の受容体でも十分な効果
#### EC50はKDより低くなり得る
### 不可逆的不活化はまず予備を消費
#### 右方移動の後に最大が低下
### 予備量は組織間で異なる

## 拮抗
### 競合：作動薬認識部位へ可逆結合
#### 克服可能な平行右方移動
#### 濃度比とSchild解析
#### 非平行：平衡不足、受容体減少、複数集団
### 非競合：作動薬増量で克服できない
#### 不可逆、アロステリック、下流、チャネル
#### 最大は低下、予備受容体が初期に隠す
### アロステリック調節薬は親和性や効力を変える
#### 自身の部位の飽和で効果に上限
### 生理的拮抗：反対の機能を生む
### 化学的拮抗：直接相互作用や隔離
### 標的相乗なしの個体レベル相乗効果

## 集団の反応と時間経過
### 各個体が規定結果に達したか
### ED50、TD50、LD50は集団分布
### 治療指数TD50÷ED50は粗い尺度
#### 裾、重症度、監視、異質性を表さない
### 治療域の境界は柔軟
### ヒステリシス：効果が濃度より遅れ長く続く
#### 効果区画、遅い動態、活性代謝物
#### 一時点の採血は誤解を招く

## 適応と受容体調節
### 脱感作は秒から時間で起こる
### ダウンレギュレーションは受容体量を減らす
### 耐性：薬力学的、薬物動態的、学習性
### タキフィラキシーは特に急速な低下
### 残る代償適応による離脱と反跳
### 慢性拮抗と除神経後の過敏性
### 疾患は標的と伝達構造を変える
#### 曲線はある時点の薬物と系の性質

## 実験設計とモデル当てはめ
### 名目濃度でなく遊離濃度
### 溶媒対照、無作為化、盲検化
### 独立標本と反復ウェルの違い
### 条件が曲線を変え、モデルは救えない
### Hill係数は結合部位数ではない
#### 急傾斜：協同性、増幅、閾値
### プラトー欠如でEmaxとEC50の同定は弱い
### 自己正規化は効力差を隠す

## 臨床移行と推論の文法
### 標的妥当性は治療価値ではない
#### 到達不能、冗長経路、別組織の害
### 選択性は濃度依存
### 達成可能な曝露、利益、許容可能な害
### 系、評価項目、時間尺度、不確実性を明記