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module: 094-01
language: ja
chapter: 94
title: "免疫発生、寛容、過敏反応、免疫学的方法"
module_title: "リンパ球発生、受容体多様化、中枢性寛容、末梢性抑制"
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# リンパ球発生と寛容

## 寛容は能動的に維持される
### 曝露前に巨大な受容体レパートリー
### 無作為再構成は非機能性・自己反応性も作る
#### 発生中リンパ球は選択を受ける
### 生存細胞も共刺激、アネルギー、制御細胞で制御
### 寛容は生涯能動的に維持

## 受容体遺伝子再構成
### 骨髄造血幹細胞からリンパ系前駆細胞
#### B細胞は骨髄、T前駆細胞は胸腺へ
### 可変、多様性、結合、定常領域
#### 重鎖とTCRベータ鎖はV、D、J
#### 軽鎖とTCRアルファ鎖はVとJ
### RAG1・RAG2が12・23規則で切断
### 非相同末端結合が選択端を修復
### 接合部多様性は組合せより大きい
#### ヘアピン開放、除去、回文性・TdT付加
### 読み枠外再構成にチェックポイント

## B細胞発生
### 重鎖再構成が先行
### 代理軽鎖と前駆B細胞受容体
#### 増殖、対立遺伝子排除、軽鎖再構成
### カッパまたはラムダ軽鎖で表面IgM
### 強い自己認識：受容体編集、アネルギー、除去
### 成熟未感作細胞はIgMとIgDを共発現
#### B細胞活性化因子の生存信号が必要
### 濾胞性B細胞はT依存性応答を担う
### 辺縁帯・B1様細胞は迅速に応答

## 胸腺選択
### CD4もCD8もない前駆細胞が皮質へ
### ベータ鎖再構成と前駆T受容体信号
### 結合不十分なら無視による死
### 正の選択は自己MHC認識細胞を残す
#### クラス1はCD8、クラス2はCD4系譜
#### 主要組織適合拘束性が生じる
### 髄質は広範な自己抗原を提示
#### AIREとFEZF2が組織限定蛋白を発現
#### 強い自己反応性は除去か制御性系譜へ

## 中枢性寛容の障害
### AIRE欠損：自己免疫性多内分泌症候群
#### 慢性皮膚粘膜カンジダ症
#### 異所性自己抗原提示への依存を示す
### 胸腺選択は不完全で末梢機構が不可欠
### RAG欠損は重症複合免疫不全
#### 低活性変異：少数クローンと自己免疫
### Artemis欠損では放射線感受性が加わる
### 胎児レパートリーは接合部多様性が少ない

## 末梢T細胞抑制
### CD28共刺激なし：アネルギー、アポトーシス
### 炎症が樹状細胞を認可する
#### 自己抗原近傍の感染が傍観者信号
### アネルギー：持続的低応答状態
### 反復・強い自己認識後のクローン除去
### 限られた生存サイトカインがクローンを制限
### 制御性T細胞：CD4、高CD25、FOXP3
#### IL2消費、CTLA4、IL10、TGFベータ
#### FOXP3欠損はIPEX症候群
#### 細胞数だけでは機能を証明しない
### CTLA4はCD28とB7を競合
### PD1は抑制性ホスファターゼを呼ぶ
#### 治療的阻害は臓器特異的炎症を生む

## B細胞と除去による抑制
### 自己反応性B細胞はT細胞援助なしで沈黙
### TLR活性化・核物質除去不全が迂回
### 補体とFc受容体が残骸を除去
#### 古典経路初期欠損：ループス様疾患
### 壊死や感染が隠れたエピトープを露出

## 寛容の破綻
### 免疫特権は相対的
#### バリア、限定的排液、抑制リガンド
#### 傷害が隔離抗原を放出
### 分子相同性：微生物と自己の交差反応
### エピトープ拡散：近隣決定基へ
### 交差反応なしの傍観者活性化
### 遺伝素因と環境・確率的事象
#### HLAアレルがペプチド提示を形作る
#### 自己抗体は先行しても単独で不十分

## 代償としての寛容と生涯変化
### 厳格な除去は病原体認識の穴を作る
### 自己免疫は多様性の予測可能な代償
### 加齢で未感作細胞減少、炎症背景上昇
### 妊娠は文脈特異的寛容を示す
#### 脱落膜制御細胞、栄養膜HLA、子宮NK
### 臨床像から失敗したチェックポイント