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module: 069-01
language: ja
chapter: 69
title: "ゲノム医療、遺伝学的診断、遺伝カウンセリング、精密医療"
module_title: "機序的基盤、分類、正常変異、臨床像"
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# ゲノムの基盤と臨床像

## ゲノム医療の枠組み
### 配列、構造、調節、環境、表現型を結ぶ
### 遺伝的要因は発症の必然ではない
### 先天性疾患が必ず遺伝するわけではない
### 変異から妥当な因果モデルを構築

## ゲノムの構成
### 逆平行鎖と相補的塩基対
#### 複製と修復を可能にする
### 調節要素が時期と場所を決める
#### プロモーター、エンハンサー、スプライス部位
### 別プロモーター、選択的スプライシング
### クロマチン状態は動的
#### メチル化、ヒストン修飾、三次元接触
#### 配列を変えず分裂後も維持
### 減数分裂で対合、組換え、分離
#### 不分離で異数性配偶子
#### 受精後の分裂エラーでモザイク
### ミトコンドリアゲノムは卵子由来
#### ヘテロプラスミーと閾値効果
#### エネルギー需要の高い臓器が障害

## 変異の規模と結果
### 一塩基変異と挿入・欠失
#### 読み枠を保つか移動させる
### 反復配列伸長は世代間で長くなる
### コピー数変異、逆位、転座
### 同義変異でも無害とは限らない
### 非コード変異は調節を乱す
### 構造変異は量を変え融合を作る
### 機能喪失
#### 両コピー喪失またはハプロ不全
### 機能獲得と優性阻害
### 同じ遺伝子でも機序で別疾患
### 五段階の変異分類
#### 意義不明変異は陽性診断でない

## 遺伝形式
### 常染色体優性
#### 伝達確率は二分の一
#### 浸透率低下、表現度の差
#### 生殖細胞系列モザイクで再発増
### 常染色体劣性
#### 各妊娠で四分の一、独立
#### 血族婚は同じ希少アレルの確率増
### X連鎖
#### 半接合者で劣性変異が発現
#### ヘテロ接合者の偏ったX不活化
### Y連鎖は父系、ミトコンドリアは母系
### インプリンティングは親由来で決定
### 不安定反復配列による表現促進
#### 症例把握の偏りでも似る

## 単一遺伝子モデルを超えて
### 多遺伝子性は小さな効果の集積
### 遺伝率は集団と環境に固有
#### 個人の遺伝的決定度ではない
### 多因子閾値モデル
#### 再発率はメンデル比でない
### 多遺伝子スコアは確率を修飾
#### 異なる集団で性能低下
#### 格差拡大の危険

## 浸透率と変動性
### 浸透率は定義した表現型と年齢
### 表現度は程度や様式
### 年齢依存性浸透で後に発症
### 修飾遺伝子、性、環境、偶然
### 多面発現は複数臓器に影響
### 遺伝子座異質性とアレル異質性
### 体細胞モザイク
#### 血液検査で組織変異を見逃す
#### 早期の事象ほど広く分布
### 性腺モザイクで複数罹患児

## 臨床像
### 出生前は構造、成長、スクリーニング
### 小児は先天異常、発達遅滞、けいれん
### 成人は心、がん、神経、腎
### 陰性家族歴は誤解を招く
### 生殖細胞系列と体細胞の腫瘍変異
#### 非腫瘍検体で確認
### 薬理ゲノム変異は代謝と反応に影響
#### 遺伝型はモニタリングの代わりでない

## 言葉と不確実性
### 中立的な用語、欠陥と言わない
### 保因、素因、診断、疾患を区別
### 確率は一妊娠ごとか時間区間ごと
### 変異から臨床像へ証拠で推論
### 計画を伴う範囲を定めた不確実性
#### 分離解析、機能研究、再解釈