--- module: 003-02 language: ja chapter: 3 title: "遺伝子、タンパク質、適応、傷害、細胞死" module_title: "ゲノム維持、細胞小器官ストレス、そして組織への帰結" source_sha256: 29c60ab69fd04a19b8254328d43b2d82f500d3ef23e2a31da7f0a59c028dfb61 --- # ゲノム維持、細胞小器官ストレス、組織への帰結 ## 遺伝的変異から表現型へ ### 帰結の連鎖を通じて初めて疾患となる ### 量、局在、発現時期、機能を変えるか ### 表現型は組織、発達段階、曝露、予備能で決まる ### 機能喪失型バリアントは有用な活性を低下 #### 正常な対立遺伝子一つで十分なら劣性 #### 量が不十分ならハプロ不全で優性 ### ドミナントネガティブ型タンパク質は正常産物を妨害 #### 両者が大きな構造体へ組み立てられる ### 機能獲得型は過剰、恒常的、新規の活性 ### 機序は遺伝形式名より治療戦略を示す ## モザイクとバリアント解釈 ### モザイクは受精後に生じた変異 #### 早期の出来事ほど多くの組織に影響 ### 体細胞モザイクは分節性疾患や癌 ### 生殖細胞系列モザイクは同胞に再発 #### 親の血液検査が陰性でも起こる ### ミトコンドリア病の閾値効果 #### 機能不全が組織の許容量を越えると発症 ### 集団頻度、共分離、機能的証拠を組み合わせる ### 意義不明のバリアントは診断ではない #### 証拠の蓄積により再分類され得る ### 同意と遺伝カウンセリングが必要 ## タンパク質品質管理 ### シャペロンが折り畳みを助ける ### ユビキチン標識しプロテアソームで分解 ### オートファゴソームが凝集体をリソソームへ ### 小胞体は分泌・膜経路のタンパク質を監視 #### 未折り畳みタンパク質で翻訳を減らす #### シャペロン能力と分解を増やす #### 持続ストレスで炎症とアポトーシス ### 加齢でタンパク質恒常性が低下 #### 損傷タンパク質が新たな凝集の核に ### 凝集体だけが毒性物質とは限らない ## ミトコンドリアと酸化物質 ### エネルギー、Ca処理、生合成、細胞死を統合 ### 分裂、融合、移動、品質管理を受ける ### 分裂とマイトファジーで損傷部分を除去 #### 失敗するとATP減少、活性酸素種増加 ### 活性酸素種はシグナル伝達と宿主防御にも関与 ### 産生が抗酸化能力を上回ると傷害 #### 呼吸鎖、炎症細胞、放射線 ### SOD、カタラーゼ、グルタチオン系が抑制 ### 過剰な酸化物質は脂質、タンパク質、核酸を修飾 #### 細胞死を決める透過性経路を開く ## 低酸素適応と癌代謝 ### 低酸素応答性転写 #### 解糖能力の増加、血管新生信号 #### 腎由来エリスロポエチン ### 好気的エネルギー産生は完全には代替不可 ### 慢性活性化は血管リモデリングや腫瘍適応に ### 癌細胞は増殖のため代謝を再編成 #### 好気性解糖が生合成の中間体を供給 ### 酸素は癌に無関係ではない ## 膜傷害と細胞内カルシウム ### 脂質過酸化で膜が漏れやすくなる ### リン脂質修復障害と細胞骨格損傷 ### リソソーム破綻で加水分解酵素を放出 ### 細胞質Ca濃度は通常きわめて低い #### 傷害で流入し貯蔵からも放出 ### Caが破壊的酵素を活性化する #### ホスホリパーゼ、プロテアーゼ、エンドヌクレアーゼ ### ミトコンドリアCa負荷で透過性と酸化物質悪化 ### 単一の不可逆点はない #### 閾値を越える時点は細胞ごとに異なる ## 制御された細胞死のパターン ### アポトーシスはカスパーゼ連鎖で膜を保つ ### 内因性経路はB細胞リンパ腫2ファミリーの均衡 ### DNA損傷がチェックポイントタンパク質を活性化 #### 停止、修復、修復不能ならアポトーシス ### 外因性は死受容体が複合体を動員 ### ネクロプトーシスはキナーゼ制御の膜破裂 ### パイロトーシスはインフラマソームと孔形成 ### フェロトーシスは鉄関連の脂質過酸化 ### 実際の組織傷害には複数経路が同時に ### 壊死性放出は炎症を呼び込む ### アポトーシス細胞は静かな貪食除去を促す #### 除去不全では二次的な膜破綻 ## 組織構築、バイオマーカー、回復 ### 転帰は足場、微小循環、傷害の位置で決まる #### 脳幹の小病変は壊滅的になり得る #### 斑状傷害では生存組織の橋が残る ### バイオマーカーは間接的な標本化 #### 濃度は放出量、分布容積、クリアランス #### 連続変化で進行中と慢性高値を区別 ### 組織特異的指標は部位を示し機序は示さない ### 回復は機能回復、増殖、再構築、瘢痕 ### 正常化しても予備能の喪失が残り得る ### ストレス特定、可逆性判断、原因除去