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module: 003-01
language: ja
chapter: 3
title: "遺伝子、タンパク質、適応、傷害、細胞死"
module_title: "基礎"
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# 遺伝子、タンパク質、適応、傷害、細胞死

## 方向づけ
### 細胞が自らを維持できないと疾患が始まる
### 転帰はストレスの性質、強さ、時間、細胞種
### 軽度のストレスでは適応
### 重度でも短時間なら可逆性傷害
### 持続的・圧倒的な傷害は細胞死
### 細胞の出来事が臓器不全へ拡大する

## 情報の流れとタンパク質機能
### DNAはヌクレオチド配列に情報を保存
### 転写によりRNAが産生される
#### mRNAは加工されリボソームで翻訳
### 遺伝子からタンパク質へは有用だが不完全
#### 選択的スプライシングで異なる転写産物
#### タンパク質は切断、修飾、折り畳み、分解
#### 表現型は多段階の調節に依存する
### 発現はホルモン、栄養素、酸素に応答
### エピジェネティクスはヒストン修飾とDNAメチル化
#### 配列を変えずに安定した発現変化

## 変異と遺伝
### 置換、挿入、欠失、コピー数、再構成
### 同義変化ではアミノ酸が保たれ得る
### ミスセンスは置換、ナンセンスは終止コドン
### 調節領域のバリアントは配列でなく発現を変える
### 優性は1つの対立遺伝子が表現型に影響
#### 頻度、重症、有益を意味しない
### 劣性は通常両対立遺伝子に病的バリアント
### ミトコンドリアDNAは主に卵母細胞から
#### ヘテロプラスミーで重症度が変わる
### 浸透率は表現型を示す人の割合
### 表現度は程度や現れ方の変動

## 変化した対立遺伝子が顕性を示す理由
### 機能喪失は潜性を示すことが多い
### ハプロ不全は残った産物量では不十分
### ドミナントネガティブは正常タンパク質を妨害
#### 正常サブユニットが必要な複合体に組み込む
### 機能獲得は過剰、不適切、新しい活性
### 同じ遺伝子でも機序で異なる疾患
### 家系図だけでは分子機序を特定できない

## 細胞の適応
### 肥大は細胞サイズの増大
#### 負荷増大と限られた分裂能
#### 後に線維化と拡張障害で有害化
### 過形成は細胞数の増加
#### 妊娠では生理的、エストロゲンでは病的
#### 癌ではないが悪性化リスクを高め得る
### 萎縮は細胞サイズと時に数の減少
#### 合成低下、分解とオートファジー亢進
#### 資源を節約するが予備能を下げる
### 化生は成熟細胞プログラムの可逆的置換
#### 喫煙者の扁平上皮は粘液線毛機能を失う
#### 持続するストレスは異形成へ進行し得る

## 可逆性細胞傷害
### 中心はATP産生の障害
#### 虚血は酸素、基質、老廃物除去を妨げる
#### 低酸素血症は酸素低下だが血流は保たれ得る
### ポンプ障害でNaと水が流入、Kが流出
#### 細胞と細胞小器官が腫脹し、Caが蓄積
### 小胞体腫脹、リボソーム脱落、合成低下
### unfolded-protein response
### 時間枠内の血流回復で細胞を救える
#### 再灌流は活性酸素種とCa負荷で傷害を追加
#### それでも適時の灌流回復は不可欠

## 不可逆性傷害と壊死
### ミトコンドリア機能不全と深刻な膜障害
### 核変化はpyknosisからkaryolysisへ
### 凝固壊死は輪郭が保たれ、充実臓器の虚血
### 融解壊死は脳梗塞と膿瘍
### 乾酪壊死はもろく、古典的に結核
### 脂肪壊死はリパーゼ放出か外傷
### フィブリノイド壊死は免疫介在性血管傷害
### 放出された細胞内タンパク質がバイオマーカー
#### トロポニンは傷害を示すが原因は示さない
#### アミノトランスフェラーゼは肝機能ではない

## アポトーシスと制御された細胞死
### 最小限の漏出で細胞を除去する
### 内因性はミトコンドリア制御とシトクロムc
### 外因性は死受容体から
### 両者がカスパーゼを活性化する
### 少なすぎると癌や自己免疫
### 過剰では神経変性、免疫枯渇
### ネクロプトーシス、パイロトーシスは炎症を伴う
### オートファジーはリソソームで再利用する
#### 善悪より状況、程度、時期が重要

## 臨床的統合
### 1つの症状や検査値では診断しない
### ストレス、脆弱組織、可逆性、予備能を問う
### 治療の論理は機序に従う
#### 灌流回復、毒素除去、臓器支持
### 介入そのものが害を及ぼし得る